這是化學物質(zhì)致癌ppt，包括了多環(huán)芳烴類，芳香胺類化合物，N—亞硝基化合物，烷化劑，黃曲霉毒素，按其化學結(jié)構(gòu)特點可以分為三類等內(nèi)容，歡迎點擊下載。

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第十二章 化學致癌物毒理學0kh紅軟基地
§12.1多環(huán)芳烴類0kh紅軟基地
§12.2芳香胺類化合物0kh紅軟基地
§12.3 N—亞硝基化合物0kh紅軟基地
§12.4烷化劑 0kh紅軟基地
§12.5黃曲霉毒素0kh紅軟基地
§12.1 多環(huán)芳烴類0kh紅軟基地
多環(huán)芳烴類(polycyclic aromatic hydrocarbons，　PAH)是被認識最早的一類化學致癌物。0kh紅軟基地
PAH是指二個以上的六碳苯環(huán)稠合在一起的一系列芳烴及氣衍生物。0kh紅軟基地
目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的致癌性多環(huán)芳烴及其致癌性衍生物的數(shù)目已超過400以上0kh紅軟基地
按其化學結(jié)構(gòu)特點可以分為三類：0kh紅軟基地
(1)苯環(huán)類0kh紅軟基地
(2)芴、熒蒽及膽蒽類；0kh紅軟基地
(3)雜環(huán)類 0kh紅軟基地
其中，（1）、（2）類為苯環(huán)類多環(huán)芳烴0kh紅軟基地
(1)苯環(huán)類0kh紅軟基地
1）二環(huán)芳香烴不致癌0kh紅軟基地
2）三環(huán)以上的多環(huán)芳香烴有致癌性。三環(huán)芳烴的兩異構(gòu)體蒽和菲都無致癌性。但它們的某些甲基衍生物有致癌性。 0kh紅軟基地
3）四環(huán)芳香烴有六個異構(gòu)體，實驗證明只有3，4-苯并菲有中等強度的致癌性，1，2-苯并蒽和屈有極弱的致癌性。它們的甲基衍生物中2-甲基-3，4-苯并菲是強致癌物。1，2-苯并蒽的許多甲基、烷基及多種其他取代基的衍生物都有一定的致癌性，如9，10-二甲基-1，2-苯并蒽是目前已知致癌性多環(huán)芳香烴中作用最快、活性最大的皮膚致癌物之一。0kh紅軟基地
4）五環(huán)芳香烴 0kh紅軟基地
         五環(huán)芳香烴有十五個異構(gòu)體，其中五個有致癌性。3，4-苯并芘為特強致癌物，1，2，5，6-二苯并蒽為強致癌物，1，2，3，4-二苯并菲為中強致癌物，1，2，7，8-二苯并蒽和1，2，5，6-二苯并菲為弱致癌物。0kh紅軟基地
5）六環(huán)芳香烴 0kh紅軟基地
    六環(huán)芳香烴的異構(gòu)體比五環(huán)芳香烴的更多，但進行過致癌實驗的僅十多種。其中3，4，8，9-二苯并芘是強致癌物，1，2，3，4-二苯并芘致癌性很強，3，4，9，10-二苯并芘及1，2，3，4-二苯并芘的7-甲基衍生物也有明顯致癌作用，其余六環(huán)芳香烴無致癌作用或僅有弱的致癌性。 0kh紅軟基地
6）七環(huán)以上的芳香烴研究得較少0kh紅軟基地
(2)芴、熒蒽及膽蒽類0kh紅軟基地
芴本身無致癌性，但其某些衍生物具有致癌性。 0kh紅軟基地
       例如，1，2，5，6-二苯并芴、1，2，7，8-二苯并芴和1，2，3，4-二苯并芴等已被證實具有一定的致癌性，如可使小鼠發(fā)生皮膚癌。2，3-苯并芴蒽和7，8-苯并芴蒽具有強致癌作用，對小鼠皮膚的致癌作用僅次于3，4-苯并芘。0kh紅軟基地
膽蒽類 0kh紅軟基地
        膽蒽具有較強的致癌性，它的許多甲基及其他烷基衍生物也具有較強的致癌性。例如3- 甲基膽蒽是極強的致癌物，可致小鼠皮膚、宮頸、肺癌等癌癥。在腸道，由細菌作用脫氧膽酸可轉(zhuǎn)化為甲基膽蒽這一化學致癌物可能對人體有致癌作用。0kh紅軟基地
（3）雜環(huán)類0kh紅軟基地
      多環(huán)芳烴的環(huán)中碳原子被氮、氧、硫等原子取代而成的化合物為雜環(huán)多環(huán)芳香烴。 0kh紅軟基地
      如苯并吖啶、二苯并吖啶 、咔唑0kh紅軟基地
一、多環(huán)芳烴的來源 0kh紅軟基地
自然源：生物合成，火山爆發(fā)等0kh紅軟基地
人為源：0kh紅軟基地
1.家庭及生活爐灶，工業(yè)鍋爐等產(chǎn)生煙灰，占51%。0kh紅軟基地
2.各種產(chǎn)生和使用焦油的工業(yè)過程，如煉焦、石油熱裂、煤焦油提煉、柏油鋪路等，占20％。0kh紅軟基地
3.各種人為原因的露天焚燒和失火、抽煙等，占27％。0kh紅軟基地
4.各種機車車輛及內(nèi)然機排出的廢氣，占0.9％。0kh紅軟基地
在日常生活中，多環(huán)芳烴進人人體的最直接的途徑是香煙煙霧和食品的吸食。0kh紅軟基地
食品中多環(huán)芳烴的污染來源：0kh紅軟基地
①食品在用煤、炭和植物燃料烘烤或熏制時直接受到污染；0kh紅軟基地
②食品成分在高溫烹調(diào)加工時發(fā)生熱解或熱聚反應所形成，這是食品中多環(huán)芳烴的主要來源；0kh紅軟基地
③植物性食品可吸收土壤、水和大氣中污染的多環(huán)芳烴；0kh紅軟基地
④食品加工中受機油和食品包裝材料等的污染，在柏油路上曬糧食使糧食受到污染；0kh紅軟基地
⑤污染的水可使水產(chǎn)品受到污染；0kh紅軟基地
⑥植物和微生物可合成微量多環(huán)芳烴。 0kh紅軟基地
某些食品中3，4-苯并芘含量（μg/kg）0kh紅軟基地
二、多環(huán)芳烴的致癌作用 0kh紅軟基地
1.結(jié)構(gòu)與致癌活性 0kh紅軟基地
（1）K區(qū)理論0kh紅軟基地
     由法國科學家A.Pullman和B.Pullman提出。 0kh紅軟基地
      研究了37個芳香烴致癌物的化學結(jié)構(gòu)與致癌性的關系，于1955年報道了K區(qū)理論。 0kh紅軟基地
        Pullman等指出，多環(huán)芳香烴進行化學反應情況與碳位域能（carben localizationenergy，CLE）、鍵位定域能（bond localizntion energy ，BLE）和對位定域能（para localization energy，PLE）有關。0kh紅軟基地
K區(qū)理論認為：0kh紅軟基地
         一個區(qū)相當于菲的9，10位碳原子上的雙鍵，稱為K區(qū)（亦稱中菲區(qū)）。“K”是癌的德文家“Krebs”的字頭。K區(qū)意為致癌區(qū)，可與細胞的敏感成分（蛋白質(zhì)、核酸等）結(jié)合，故其致癌性高。另一個區(qū)相當于蒽的9，10位碳，稱為L 區(qū)（亦稱中蒽區(qū)）。L區(qū)也可與細胞的敏感成分結(jié)合，但其可阻礙K區(qū)進攻細胞的危險部位而具去活作用。0kh紅軟基地
K區(qū)是發(fā)生致癌反應的關鍵區(qū)域，而L區(qū)是對致癌反應起拮抗作用的區(qū)域。0kh紅軟基地
        有致癌作用的多環(huán)芳烴化合物：必須有比較活潑的K區(qū)。L區(qū)，則可能，可能缺乏。  0kh紅軟基地
1）具有L區(qū)：L區(qū)必須不太活潑。這樣在接觸機體后，不活潑的L區(qū)對K區(qū)具有保護意義，使多環(huán)芳烴不致在尚未接觸靶組織之前其K區(qū)已經(jīng)發(fā)生反應，或代謝失去活性，而有足夠的機會與靶組織或細胞發(fā)生反應，并有可能誘發(fā)腫瘤。如果L區(qū)過于活潑，則情況相反，在多環(huán)芳烴接觸靶組織之前已發(fā)生反應，則不再具有致癌性。0kh紅軟基地
2）不具有L區(qū)：K區(qū)活潑程度不太高0kh紅軟基地
（2）灣區(qū)理論0kh紅軟基地
         灣區(qū)理論由Jerina等于七十年代提出。0kh紅軟基地
         多環(huán)芳香烴分子的末端環(huán)與分子的其他環(huán)形成的凹形結(jié)構(gòu)為分子的灣區(qū)。形成灣區(qū)的末端環(huán)為灣區(qū)的角環(huán)。0kh紅軟基地
灣區(qū)理論認為灣區(qū)的角環(huán)在代謝活化過程中對致癌性能起關鍵作用。代謝活化過程中灣區(qū)的角環(huán)形成的環(huán)氧化物是多環(huán)芳香烴的最終致癌形式，由灣區(qū)的環(huán)氧化物進一步形成灣區(qū)正碳離子。灣區(qū)正碳離子可與細胞內(nèi)大分子結(jié)合，使細胞癌變。0kh紅軟基地
灣區(qū)正碳離子穩(wěn)定性愈高，致癌性愈強。0kh紅軟基地
（3）雙區(qū)理論 0kh紅軟基地
        我國學者戴乾圓總結(jié)分析了致癌機理的“K區(qū)理論”和“灣區(qū)理論”后，用計算機證明多環(huán)芳烴分子顯示致癌活性的必要和充分條件是分子中存在兩個親電活性區(qū)域， 提出了“多環(huán)芳烴致癌性能的定量分子軌道模型----雙區(qū)理論”。0kh紅軟基地
雙區(qū)理論又稱雙官能親電理論。用于闡明或預言分子結(jié)構(gòu)與致癌活性之間關系的一種理論。 0kh紅軟基地
我國學者戴乾圜等人于1979年提出0kh紅軟基地
對已有致癌活性數(shù)據(jù)的全部多環(huán)芳烴母體，系統(tǒng)地進行了微擾分子軌道(PMO)計算，包括灣區(qū)碳原子和K區(qū)碳原子的離域能，多環(huán)芳烴各個位置上的活性指數(shù)等，根據(jù)近代多環(huán)芳烴代謝研究資料，通過數(shù)據(jù)處理得出。0kh紅軟基地
雙區(qū)理論要點：0kh紅軟基地
（1）多環(huán)芳烴致癌作用的必要條件是其結(jié)構(gòu)中要有兩個，且只需兩個活性區(qū)域(即雙區(qū))，也即是致癌劑在代謝過程中產(chǎn)生的兩個親電活性中心。0kh紅軟基地
（2）有利于致癌潛力的兩個親電烷化中心的最優(yōu)距離為0.28一0.30nm，若兩個中心遠遠偏離這一距離，則該多環(huán)芳烴將喪失致癌活性。由于DIVA互補堿對間以氫鍵結(jié)合的成對負性原子間的距離，正好為0.28一0.30nm，因此，戴乾圓指出:DNA互補堿對間的共價交聯(lián)，是啟動細胞癌變的關鍵步驟，并將此種認識定名為雙區(qū)理論。0kh紅軟基地
（3）用多環(huán)芳烴分子中兩個活性區(qū)親電正碳原子的離域能作參數(shù)，提出了高精度的結(jié)構(gòu)致癌活性關系的定量公式：0kh紅軟基地
雙區(qū)理論認為：多環(huán)芳烴在體內(nèi)致癌的關鍵步驟應是DNA互補堿對間的橫向交聯(lián)。0kh紅軟基地
此理論現(xiàn)已推廣應用于烷基多環(huán)芳烴、非交變烴、偶氮染料、芳香胺等有機化合物的致癌活性預測。0kh紅軟基地
2.多環(huán)芳烴類物質(zhì)的致癌機理0kh紅軟基地
(1)多環(huán)芳香烴的代謝活化 0kh紅軟基地
       英國Boyland從1930年起研究芳香烴代謝與致癌作用問題，他認為芳香烴首先經(jīng)過環(huán)氧化過程才能有致癌能力。0kh紅軟基地
(2)多環(huán)芳香烴與DNA、RNA及蛋白質(zhì)的結(jié)合 0kh紅軟基地
        3，4-苯并芘，經(jīng)代謝活化后的終致癌物為7，8-二氫二醇-9，10-環(huán)氧苯并（a）芘，分子中的環(huán)氧環(huán)打開后，10位氧為親電子中心，可與DNA和RNA堿基的親核部位以共價鍵結(jié)合。根據(jù)研究得知3，4-苯并芘的代謝活化終致癌物主要是與鳥嘌呤的2-氨基結(jié)合。 0kh紅軟基地
§12.2芳香胺類化合物 0kh紅軟基地
芳香胺類化合物（aromatic amino compound）0kh紅軟基地
一、芳香胺類化合物的污染來源0kh紅軟基地
        芳香胺類化合物在工業(yè)上應用廣泛，從事有關化學工業(yè)（如芳香胺燃料工業(yè)、橡膠工業(yè)、電纜電線制造業(yè)）的工人，實驗室使用芳香胺的實驗人員，使用“安妥”（1—萘基硫尿）的專業(yè)滅鼠人員等，如防護不當，均有可能接觸芳香胺；此外，含有氨基酸的化學物質(zhì)在700℃以上溫度燃燒時，也有可能產(chǎn)生芳香胺，因此，在焦化、煤氣、瀝青等作業(yè)中均有接觸芳香胺的機會；許多實用色素、香精、糖精等都是以芳香胺為原料的產(chǎn)物，其致癌性也應引起注意。0kh紅軟基地
二、芳香胺的致癌作用 0kh紅軟基地
1.芳香胺的化學結(jié)構(gòu)與致癌活性 0kh紅軟基地
（1）氨基位于多環(huán)芳烴中相當于萘的2位和聯(lián)苯的對位上的化合物，均有較強致癌性；0kh紅軟基地
（2）氨基位于萘的1位或聯(lián)苯的間位上的化合物，有弱活性；0kh紅軟基地
（3）芳香環(huán)上氨基的對位或鄰位上的氫被甲基、甲氧基、氟或氯取代的化合物，致癌性增強。0kh紅軟基地
2.芳香胺的致癌機理 0kh紅軟基地
      芳香胺是間接致癌物質(zhì)，先需經(jīng)過代謝活化，其活化過程如下：0kh紅軟基地
（1）氨基中的氮發(fā)生羥化，然后經(jīng)重排形成鄰位羥基化衍生物；0kh紅軟基地
（2）羥化后的活化產(chǎn)物發(fā)生酯化，主要是硫酯化。酯化后的產(chǎn)物是水溶性的，此時排到尿液中，潴存于膀胱內(nèi)，因而膀胱就成了靶器官；0kh紅軟基地
（3）酯化后的活化產(chǎn)物與核酸中的堿基作用，使細胞的DNA發(fā)生結(jié)構(gòu)與功能的改變。0kh紅軟基地
§12.3 N—亞硝基化合物0kh紅軟基地
N—亞硝基化合物（N—nitroso—compound）是一類很強的化學致癌物，其化學通式為：0kh紅軟基地
目前，已知的N—亞硝基化合物有300余種，其中經(jīng)動物實驗證明具有致癌作用的約占90%。0kh紅軟基地
N—亞硝基化合物是引起人類惡性腫瘤的一類重要的致癌物質(zhì)，他之所以比其他致癌物質(zhì)更引人注意，原因在于：0kh紅軟基地
（1）這類物質(zhì)在人類生活環(huán)境中的量雖不大，但卻廣泛存在；0kh紅軟基地
（2）易于在環(huán)境中形成，不僅可以在環(huán)境中外源性合成，還可以在生物體內(nèi)進行內(nèi)源性合成；0kh紅軟基地
（3）對從水生動物到人類的大多數(shù)動物都有致癌性，亦具有明顯的致突變性和致畸性；0kh紅軟基地
（4）能誘發(fā)多種器官的腫瘤，有些N—亞硝基化合物能通過胎盤影響子代或二代發(fā)生腫瘤，并能產(chǎn)生遺傳致畸的作用。0kh紅軟基地
一、N—亞硝基化合物的來源 0kh紅軟基地
1.工業(yè)生產(chǎn)及應用0kh紅軟基地
       現(xiàn)代工業(yè)上生產(chǎn)及應用N—亞硝基化合物較少，主要用于染料、橡膠、皮革、制藥和電氣工業(yè)，有的用作實驗試劑。N—二甲基亞硝胺還可用于合成火箭的動力燃料。0kh紅軟基地
2.環(huán)境中及體內(nèi)合成 0kh紅軟基地
        N—亞硝基化合物由亞硝酸及胺或酰胺化合形成，化合作用可在環(huán)境及人體內(nèi)進行。N—亞硝胺的化合反應為：0kh紅軟基地
N—亞硝酰胺的合成反應為：0kh紅軟基地
3.食品中的來源0kh紅軟基地
前體物：亞硝酸鹽、胺類，硝酸鹽可被硝基還原劑轉(zhuǎn)化為亞硝酸鹽，故也是前體物。0kh紅軟基地
（1）蔬菜中的硝酸鹽和亞硝酸鹽0kh紅軟基地
特點0kh紅軟基地
新鮮蔬菜中硝酸鹽含量與作物種類、栽培條件和光照等因素有關。0kh紅軟基地
蔬菜在儲藏或腌制過程中，亞硝酸鹽含量會增加（硝酸鹽在微生物的硝基還原酶作用下轉(zhuǎn)化為亞硝酸鹽）。0kh紅軟基地
（2）動物性食品中的硝酸鹽和亞硝酸鹽0kh紅軟基地
古老方法：腌制魚、肉時添加硝酸鹽，細菌作用下轉(zhuǎn)化為亞硝酸鹽，達到防腐和著色（紅色）雙重目的。0kh紅軟基地
現(xiàn)代方法：直接使用亞硝酸鹽代替硝酸鹽作為肉制品加工的著色劑。0kh紅軟基地
（3）食品中的胺類0kh紅軟基地
食品腐敗變質(zhì)過程中蛋白質(zhì)的分解產(chǎn)物。0kh紅軟基地
醫(yī)藥、農(nóng)藥和化工生產(chǎn)大量使用胺類物質(zhì)，通過環(huán)境污染造成食品污染胺類。0kh紅軟基地
仲胺合成N－亞硝基化合物的能力最強。0kh紅軟基地
　　胺可以看作是氨（NH3）分子中的氫原子被烴基取代所生成的化合物。通式為RNH2，R2NH或R3N，其中R代表脂肪烴基或芳香烴基，它們分別屬于伯、仲和叔胺。0kh紅軟基地
乳制品中的N－亞硝基化合物0kh紅軟基地
干奶酪、奶粉等乳制品可含少量，0.5～5.0μg/kg。0kh紅軟基地
蔬菜水果中的N－亞硝基化合物0kh紅軟基地
長期儲存和加工處理可形成少量，0.01～6.0μg/kg。0kh紅軟基地
啤酒中的N－亞硝基化合物0kh紅軟基地
大麥芽烘烤時產(chǎn)生的胺類物質(zhì)，與空氣中的氮氧化物發(fā)生反應生成。0kh紅軟基地
二、N—亞硝基化合物的毒性0kh紅軟基地
1.急性毒性0kh紅軟基地
     　各種N－亞硝基化合物的急性毒性有很大的差異，多數(shù)為低毒或中等毒，少數(shù)為劇毒。0kh紅軟基地
     　對稱性烷基亞硝胺，其碳原子數(shù)目越多，毒性越小。0kh紅軟基地
2.致癌作用：動物實驗結(jié)果0kh紅軟基地
能誘發(fā)各種實驗動物的腫瘤：大鼠、小鼠、地鼠、豚鼠、兔、豬、狗等。0kh紅軟基地
能誘發(fā)多種組織器官的腫瘤：致癌靶器官以肝、食管和胃為主，其它器官也可發(fā)生。0kh紅軟基地
多途徑致癌：呼吸道吸入，消化道攝入，皮下注射，皮膚接觸性等。0kh紅軟基地
通過胎盤屏障引起子代致癌。0kh紅軟基地
亞硝酰胺為直接致癌物。亞硝酰胺類化合物水解生成烷基偶氮羥基化物（R－N＝N－OH），對接觸部位直接致癌。0kh紅軟基地
亞硝胺為間接致癌物。亞硝胺需在體內(nèi)肝臟微粒體細胞色素P450代謝為烷基偶氮羥基化物，進而致癌。0kh紅軟基地
3.致畸作用0kh紅軟基地
亞硝酰胺有一定的致畸作用，如甲基亞硝基脲可致胎鼠的腦、眼、肋骨和脊柱的畸形。0kh紅軟基地
亞硝胺的致畸作用較弱。0kh紅軟基地
3.致突變作用0kh紅軟基地
亞硝酰胺具有直接的致突變作用。0kh紅軟基地
亞硝胺需經(jīng)肝臟微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng)代謝活化才有致突變作用。0kh紅軟基地
致癌作用和致突變性沒有相關性。0kh紅軟基地
致突變作用強弱與致癌作用強弱也沒有相關性。0kh紅軟基地
三、N—亞硝基化合物的致癌作用0kh紅軟基地
1.化學結(jié)構(gòu)與靶器官0kh紅軟基地
　　　N—亞硝基化合物可因化學結(jié)構(gòu)的不同而有不同的靶器官， 而引起不同部位的腫瘤。N—亞硝基化合物的R1和R2對稱時，如二甲基或二乙基亞硝胺，在大鼠通常引起肝癌，二丁基亞硝酸胺引起膀胱癌，二戊基亞硝酸胺引起肺癌；R1和R2不對稱時，尤以其中一個為甲基者，如甲基戊基亞硝胺或甲基苯基亞硝胺，經(jīng)常引起食管癌；含有環(huán)仲胺基的亞硝胺，如亞硝基哌啶、二硝基哌嗉等 亦引起食管癌。0kh紅軟基地
原因：在各種不同的器官里，存在著具有某些特殊活性的酶，這些特殊的酶能夠催化具有特定結(jié)構(gòu)的N—亞硝基化合物的致癌活性。因此，這些N—亞硝基化合物對某些特定的器官具有親和性。0kh紅軟基地
2. N—亞硝基化合物的致癌特點 0kh紅軟基地
　　　亞硝胺僅在代謝活躍的組織有致癌作用，亞硝酰胺可任意分布在所有組織中，能在許多不同的器官引起腫瘤。N－亞硝基化合物的致癌活性強，致癌劑量遠遠小于芳香胺及偶氮染料。它能通過胎盤對子代動物產(chǎn)生致癌作用，還可通過母動物的乳汁傳遞給子代動物。0kh紅軟基地
3.致癌機理 0kh紅軟基地
　　亞硝胺的化學性質(zhì)比較穩(wěn)定，對器官和組織的細胞并沒有直接的致突變作用。它一般要代謝轉(zhuǎn)化，通過微粒體羥化酶，NADPH和分子氧參與，使一側(cè)烷基的α—碳羥化，生成甲醛和甲基亞硝胺，后者再轉(zhuǎn)化為重氮羥化物，最后分解成烷基正離子，使核酸烷基化，此作用多數(shù)發(fā)生在鳥嘌呤的7位氮上，生成7—烷基鳥嘌呤。核酸的烷基化改變了細胞的遺傳性，使體內(nèi)蛋白質(zhì)合成受到干擾，這是組織破壞和致癌作用的前奏。0kh紅軟基地
        亞硝酰胺不需活化而直接致癌，這是因為它在生理pH條件下性質(zhì)不穩(wěn)定，分解后產(chǎn)生與亞硝胺經(jīng)活化產(chǎn)生的相同中間體而具致癌作用。0kh紅軟基地
§12.4烷化劑 0kh紅軟基地
一、概述0kh紅軟基地
烷化劑（alkylating agents）是能將小的烴基轉(zhuǎn)移到其它分子上的化學物質(zhì)。烷化劑常具突變源性（mutagenic），因為它能改變脫氧核糖核酸(DNA)中的核苷酸（nucleotides）。是一類化學性質(zhì)活潑、能提供烷基使蛋白質(zhì)和核酸等細胞大分子化合物烷基化的化學物質(zhì)。0kh紅軟基地
烷化劑在體內(nèi)不需代謝活化即可呈現(xiàn)致癌作用，故屬于直接致癌物 。0kh紅軟基地
較為重要的烷化劑有氮芥、硫芥、雙氯甲基（或乙基）醚、乙撐亞胺等0kh紅軟基地
烷化劑有抗癌作用。可直接作用于DNA上，防止癌細胞的再生。0kh紅軟基地
抗腫瘤的藥物0kh紅軟基地
氮芥Chlormethine  （Nitrogen Mustard，HN2） 0kh紅軟基地
【藥理及應用】 氮芥與鳥嘌呤第7位氮共價結(jié)合，產(chǎn)生DNA的雙鏈內(nèi)的交叉聯(lián)結(jié)或DNA的同鏈內(nèi)不同堿基的交叉聯(lián)結(jié)。G1期及M期細胞對氮芥的細胞毒作用最為敏感，由G1期進入S期延遲。大劑量時對各周期的細胞和非增殖細胞均有殺傷作用。氮芥進入血中后迅速水解或與細胞的某些成分結(jié)合，90％在1分鐘內(nèi)由血中消失。24小時內(nèi)50％以代謝物形式排出。臨床適應證：氮芥主要用于惡性淋巴瘤及癌性胸膜、由近針端輸液皮管中沖入。體腔內(nèi)注射時用生理鹽水20~40ml稀釋，在抽液后即時注入。 0kh紅軟基地
【注意】  消化道反應、骨髓抑制（9~14日最低，16~20日恢復）、脫發(fā)、注射于血管外時可引起潰瘍。0kh紅軟基地
環(huán)磷酰胺0kh紅軟基地
[藥理與應用]本品為潛化型氮芥類抗腫瘤藥，在體外無抗腫瘤活性，體內(nèi)被肝臟微粒體氧化酶轉(zhuǎn)化成醛磷酰胺，醛磷酸胺在癌組織中分解產(chǎn)生磷酰胺氮芥，然后與DNA發(fā)生交叉聯(lián)結(jié)，抑制DNA合成，也可干擾RNA合成。屬細胞周期非特異性藥物，對S期作用最明顯，抗瘤譜較氮芥廣，毒件低干氮芥。0kh紅軟基地
用于急性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、惡性淋巴瘤及多發(fā)性骨髓瘤、神經(jīng)母細胞瘤、頭頸部腫瘤、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、橫紋肌肉瘤、睪丸精原細胞瘤等。0kh紅軟基地
二、致癌機理0kh紅軟基地
§12.5黃曲霉毒素0kh紅軟基地
一、概述0kh紅軟基地
1993年黃曲霉毒素被世界衛(wèi)生組織(WHO)的癌癥研究機構(gòu)劃定為1類致癌物，是一種毒性極強的劇毒物質(zhì)，黃曲霉毒素的危害性在于對人及動物肝臟組織有破壞作用，嚴重時，可導致肝癌甚至死亡。在天然污染的食品中以黃曲霉毒素B1最為多見，其毒性和致癌性也最強.0kh紅軟基地
黃曲霉毒素（aflatoxin）是黃曲霉和寄生曲霉的代謝產(chǎn)物。溫特曲酶也能產(chǎn)生黃曲霉毒素，但產(chǎn)量較少。 0kh紅軟基地
結(jié)構(gòu)類似的一組化合物，均為二呋喃香豆素（difuranocoumarin）的衍生物。在紫外線下，都發(fā)生熒光，根據(jù)熒光顏色Rf值及結(jié)構(gòu)等分別命名。0kh紅軟基地
雖然AF的衍生物有20多種，目前已分離鑒定出的AF包括AFB1、AFB2、AFG1、AFG2、AFM1、AFM2、AFP1、AFQ、AFH1、AFGM、AFB2a和毒醇等12種，但天然污染糧油食品的AF是B組和G組兩大類，即AFB1、AFB2 、AFG1和AFG2。0kh紅軟基地
AFB1難溶于水，易溶于甲醇、丙酮和氯仿等有機溶劑，但不溶于石油醚、己烷和乙醚中。一般在中性及酸性溶液中較穩(wěn)定，但在強酸性溶液中稍有分解，在pH 9-10的強堿溶液中分解迅速，但此反應可逆，即在酸性條件下又能恢復原來結(jié)構(gòu)。0kh紅軟基地
AFB1和AFB2在紫外光下可產(chǎn)生藍紫色熒光， AFG1和AFG2則產(chǎn)生黃綠色熒光，該特性是檢測糧油食品中黃曲霉毒素的重要依據(jù)。0kh紅軟基地
AF分子中的二呋喃環(huán)是產(chǎn)生毒性的重要結(jié)構(gòu)基礎，而香豆素可能與致癌作用有關，AF的毒性、致突變及致癌作用由強到弱的順序依次為0kh紅軟基地
　　AFB1 AFG1AFM1AFB2AFG2。0kh紅軟基地
黃曲霉毒素主要可能出現(xiàn)于受黃曲霉污染而霉變的食品中，特別是玉米、花生、大米和某些發(fā)酵食品。根據(jù)亞洲、非洲一些國家和我國一些地區(qū)肝癌流行病學點查結(jié)果，食品被黃曲霉污染嚴重和從膳食中攝入量較高的地區(qū)，肝癌的發(fā)病率也較高，黃曲霉毒素是目前發(fā)現(xiàn)的最強的化學致癌物。0kh紅軟基地
二、黃曲霉毒素的毒性0kh紅軟基地
許多學者證明黃曲霉毒素不但引發(fā)動物急性中毒癥，而且長期少量膳食暴露可引起實驗動物的癌癥。這一結(jié)果的發(fā)現(xiàn)極大地推動了對食品中常見真菌代謝產(chǎn)物的研究，并在食品毒物學方面開辟了新領域。0kh紅軟基地
1.急性毒性0kh紅軟基地
各種動物對AFB1的敏感性依動物的種類、年齡、性別、營養(yǎng)狀況等不同而異。動物的AF中毒主要表現(xiàn)為食欲不振、體重下降、生長遲緩、繁殖能力降低、產(chǎn)蛋及產(chǎn)奶量減少等。中毒病變主要在肝臟，表現(xiàn)為肝細胞變性、壞死、出血、膽管增生等。急性中毒后期，動物出現(xiàn)體溫升高、血性腹瀉、心臟出現(xiàn)出血瘀點和淤斑、膽囊壁增厚、門脈周圍纖維化、肝淋巴結(jié)節(jié)形成及空泡形成、膽管增生等。此外動物抵抗力降低，對細菌、病毒及寄生蟲疾病更敏感。0kh紅軟基地
2.生殖毒性0kh紅軟基地
Ankrah等(1993)每日經(jīng)飼料給妊娠小鼠0.8 ng/kg bw的AFB1和4.8ng/kg bw的AFG1或同時給與AFB1和AFG1 ， 出生后的仔鼠繼續(xù)給相同劑量的毒素直至6月齡。AFG1實驗組動物肝臟中性脂肪顯著蓄積， 血清甘油三酯稍稍升高， 肝和腎出現(xiàn)嚴重炎癥、壞死和膽管增生；而AFB1可引起肝臟中性脂肪和脂肪酸蓄積，顯示AFB1對肝和腎細胞的毒性作用。雖然AFG1的水平是AFB1的6倍，試驗結(jié)果顯示AFB1對肝腎的毒性作用比AFG1嚴重得多。0kh紅軟基地
3.遺傳毒性0kh紅軟基地
Marquez-Marquez（1993）通過檢測周圍血中的微核和姊妹染色體交換兩項指標對經(jīng)氨處理的AFB1的基因毒性進行評價。實驗中分別給大鼠和小鼠一次劑量為0.01µg/kg bw至1.0µg/kg bw的AFB1，結(jié)果顯示， 給予0.1µg/kg bw以上水平AFB1 的大鼠，骨髓染色體畸變率和微核率明顯升高，而小鼠僅最高劑量組(1.0µg/kg bw)染色體畸變率稍有升高。在AFB1最高劑量組中，大鼠染色體畸變率比小鼠高10倍，說明大鼠對AFB1明顯比小鼠敏感。0kh紅軟基地
4.致癌性0kh紅軟基地
由于黃曲霉毒素具有基因毒性，可使基因發(fā)生突變，由此導致動物細胞發(fā)生畸變、誘變及癌變，AF是目前已知的最強的致癌物。大量研究表明，長期低劑量或短期攝入較大劑量的AF均可誘發(fā)大鼠、小鼠、豚鼠、雪貂、鴨雛、狗、貓、兔、猴等動物原發(fā)性肝癌，其中以大鼠和鱒魚最敏感。0kh紅軟基地
食物中黃曲霉毒素與肝細胞癌變 (Liver Cell Cancer，LCC) 呈正相關性.長時間食用含低濃度黃曲霉毒素的食物被認為是導致肝癌，胃癌，腸癌等疾病的主要原因.1988年國際腫瘤研究機構(gòu)(International Agency for Research on Cancer，IARC) 將黃曲霉毒素B1列為人類致癌物.除此以外，黃曲霉毒素與其它致病因素(如肝炎病毒)等對人類疾病的誘發(fā)具有疊加效應.0kh紅軟基地
三、致癌機理0kh紅軟基地
黃曲霉毒素B1分子結(jié)構(gòu)中二呋喃環(huán)上具有雙鍵，在此種雙鍵部位形成的2，3—環(huán)氧黃曲霉毒素，對黃曲霉毒素B1的致癌作用極為重要。在各種黃曲霉毒素中，二呋喃環(huán)上具有雙鍵的黃曲霉毒素B1、M1和G1，容易發(fā)生環(huán)氧化反應，形成黃曲霉毒素2，3—環(huán)氧衍生物，其致癌作用較強；而不具有二呋喃環(huán)上雙鍵的黃曲霉毒素B2、G2則起致癌性較弱，一般毒性也較低。0kh紅軟基地
黃曲霉毒素中以黃曲霉毒素B1致癌作用最強，其致癌機理可能是：由于其末端呋喃環(huán)上有一個雙鍵，經(jīng)肝或其他器官的微粒體酶作用，雙鍵發(fā)生環(huán)氧化，并導致產(chǎn)生離子，形成親電子的終致癌物。并在核酸堿基—鳥嘌呤的N—7位上反應，使DNA損傷，導致基因的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，由此構(gòu)成癌腫的基礎 。0kh紅軟基地

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