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第二章抗 腫 瘤 藥 Antineoplastic agents 本章學習重點 抗腫瘤藥物按照作用靶點和作用原理的分類； 烷化劑的分類，干擾DNA和核酸合成的藥物的分類，抗代謝藥物分類; 烷化劑中氮芥類的主要藥物的結構、作用機理、理化性質、相關的合成方法。 重點藥物氮甲、環(huán)磷酰胺、卡莫斯汀、順鉑、氟尿嘧啶、鹽酸阿糖胞苷、磺巰嘌呤鈉、甲氨喋呤 抗腫瘤藥物的分類 §1 直接作用于DNA的藥物 作用原理：主要通過直接和DNA相作用，從而影響或破壞DNA的結構和功能、使DNA在細胞增殖過程中不能發(fā)揮作用。 分類：烷化劑類 金屬鉑絡合物 作用于DNA的天然物質 DNA拓撲異構酶抑制劑等 一、烷化劑 作用原理：在體內能形成缺電子活潑中間體或其它具有活潑的親電性基團的化合物，進而與生物大分子中含有豐富電子的基團發(fā)生共價結合，使其喪失活性或使DNA分子發(fā)生斷裂。 毒副作用：具有細胞毒作用，對其它增生較快的正常細胞也同樣產生抑制作用，因而會產生許多嚴重的副反應。 化學結構：分為氮芥類、氮丙啶類、甲磺酸酯類、亞硝基脲類、三氮烯咪唑類和肼類等。 （一）氮芥類 烷基化部分是抗腫瘤活性的功能基； 載體部分可以用以改善藥物在體內的吸收、分布等藥代動力學性質，提高選擇性和抗腫瘤活性，也會影響藥物的毒性。 氮芥類抗腫瘤藥物的起源 第一次世界大戰(zhàn)期間作為毒氣。 發(fā)現(xiàn)芥子氣對淋巴癌有治療作用。 由于對人的毒性太大，不可能作為藥用。 1．氮芥類藥物的作用機制 2．氮芥類藥物及其發(fā)展 3. 代表藥物 *氮甲（formylmerphalan） * 環(huán)磷酰胺（Cyclophosphamide） ④合成 ⑤ 臨床應用：本品的抗瘤譜較廣，主要用于惡性淋巴瘤，急性淋巴細胞白血病，多發(fā)性骨髓瘤、肺癌、神經母細胞瘤等。 （二）亞乙基亞胺類(氮丙啶類) 絲裂霉素 C（Mitomycin C） （三）甲磺酸酯類 （四）亞硝基脲類 §1 直接作用于DNA的藥物 作用原理：主要通過直接和DNA相作用，從而影響或破壞DNA的結合和功能、使DNA在細胞增殖過程中不能發(fā)揮作用。 分類：烷化劑類 金屬鉑絡合物 DNA拓撲異構酶抑制劑等 二、金屬鉑配合物 三、作用于DNA的天然產物 四、作用于DNA拓撲異構酶的藥物 （一）作用于TopoⅠ的抗腫瘤藥物 （二）作用于TopoⅡ的抗腫瘤藥物 1. 嵌入型抗腫瘤藥物 抗腫瘤藥物的分類 §2 抗代謝的抗腫瘤藥物 藥物作用機理：抑制DNA合成中所需的葉酸、嘌呤、嘧啶和嘧啶核苷的生物合成途徑，從而抑制腫瘤細胞的生存和復制所必需的代謝途徑，導致腫瘤細胞死亡。 作用特點：抗代謝藥物的抗瘤譜比較窄，臨床上多數(shù)用于治療白血病。由于抗代謝藥物的作用點各異，一般無交叉耐藥性。 結構特點：與代謝物很相似，且大多數(shù)抗代謝物是將代謝物的結構作細微的改變而得。 常用的抗代謝藥物有嘧啶拮抗物，嘌呤拮抗物、葉酸拮抗物等。 一、嘧啶拮抗物 （一）尿嘧啶衍生物 （二）胞嘧啶衍生物 三、葉酸拮抗物 葉酸（Folic Acid）是核酸生物合成的代謝物，葉酸缺乏時，白細胞減少，因此葉酸的拮抗劑可用于緩解急性白血病。 抗腫瘤藥物的分類 1、在微管蛋白上有一個結合位點的藥物 —作用在聚合狀態(tài)微管的藥物 紫杉烷類藥物 抗腫瘤藥物的分類 蛋白激酶抑制劑 蛋白酶體抑制劑cw3紅軟基地

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