這是計算機輔助藥物設計ppt，包括了藥物研究發(fā)展史，新藥發(fā)現，偶然發(fā)現，隨機篩選，藥物合成中間體，藥物研究與發(fā)展現狀，新藥研發(fā)過程，研究問題的分類等內容，歡迎點擊下載。

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藥物發(fā)現與計算機輔助設計簡介 藥物研究發(fā)展史From The Phenomenological Era To The Biochemical & Cellular Era 偶然發(fā)現：青霉素的發(fā)現 青霉素的發(fā)現者弗萊明是英國細菌學家。1922年，他發(fā)現人的眼淚、唾沫及感冒后的鼻涕里都含有一種能溶解細菌的物質，并為它取名為溶菌酶。弗萊明認為，溶菌酶可用作抗生素。為了進一步研究溶菌酶的抗菌效果，他需要純化的細菌。在當時的情況下，他只能用瓊脂培養(yǎng)皿自己培養(yǎng)分離不同的細菌。一切都有條不紊按部就班地進行著，直到1928年夏天，弗萊明發(fā)現其中一只培養(yǎng)皿內的霉菌有點特別，霉菌周圍沒有細菌生長，但遠處的細菌卻正常生長。弗萊明對這一現象百思不得其解，但多年形成的科學素養(yǎng)讓他覺得不該將這個奇怪的現象隨便放過。敏銳細心的弗萊明不僅保留了原始的培養(yǎng)皿，而且還拍了照，并就此進行深入的研究。他將這種奇特的霉菌孢子取出，單獨培養(yǎng)，接種上不同的細菌，結果發(fā)現有的細菌生長，有的則不生長。他又將該霉菌種入液體培養(yǎng)基中，也發(fā)現有的細菌生長，有的不生長。分析后發(fā)現，該霉菌能殺死炭疽桿菌、白喉桿菌、葡萄球菌、鏈球菌等兇猛的革蘭氏陽性菌，而革蘭氏陰性菌如痢疾桿菌、流感桿菌、傷寒桿菌等都不受影響。根據長期研究溶菌酶的經驗，弗萊明推斷這種霉菌一定是產生了一種抗菌物質，而這種抗菌物質有可能成為擊敗細菌的有效藥物。按慣例，1929年，弗萊明將這種抗生素命名為青霉素。 　　由于當時的醫(yī)學界不相信青霉素的治療效果，而且弗萊明所在的研究所的所長也不支持對青霉進行深入研究，弗萊明只好孤軍奮戰(zhàn)。由于缺乏必要的實驗條件、實驗經費及合作者，他終究沒有成功地將青霉素分離提純出來，以進行臨床試驗。直到二戰(zhàn)爆發(fā)，巨大的戰(zhàn)爭傷亡對抗菌藥物產生了迫切的需求，凡是有可能搶救生命、防止感染死亡的藥物都得到了前所未有的關注與支持，青霉素才被人從故紙堆中翻了出來。完善的設備、充足的經費以及弗洛力和錢恩等20多名病理學家、生物學家、細菌學家、醫(yī)學家一年的分工合作，才奠定了青霉素的治療學基礎。青霉素這種特效藥花了近十年的時間才走完從發(fā)現到臨床應用的過程? “藍色小精靈”-----------“萬艾可“ 的發(fā)現 “萬艾可“ 是“VIAGRA”（商品名）的中文譯名，它的充滿傳奇色彩和令人驚羨的發(fā)現史與“VIAGRA之父”尼克·特瑞德博士息息相關。尼克·特瑞德是一位來自劍橋大學的有機化學博士，在1984年就進入美國輝瑞制藥有限公司工作。 1986年，在他的領導下，美國輝瑞制藥有限公司化學小組耗費巨資對大量具備擴張血管作用的心血管新藥進行篩選研究的過程中，發(fā)現其中一種代謝產物Sildenafi（枸椽酸西地那非），雖然也可能具備擴張血管的作用，但經多次降壓作用的篩選試驗后，卻確認其毫無心血管的舒張作用。藥廠在給病入試服本藥過程中，由于此種新藥無心血管的舒張作用本欲悉數回收，醫(yī)護人員竟然意外地發(fā)現：原本應歸于淘汰之列的這種代謝產物Sildenafi，卻有不少試藥病人竟將藥丸偷偷摸摸地隱藏起來。以后經過研究后才弄明白：原來，許多病人因為服用了此種藥丸而使陰莖頻繁勃起，如獲至寶。隨后，美國輝瑞藥廠的藥學家馬上改變研究方向，轉而重新設計臨床試驗方案，由此研制成功醫(yī)治MED的口服類藥物——“偉哥”，隨即引起極大的轟動。 藥物研究與發(fā)展現狀Cost of Research & Development 一個新處方藥的R&D花費，2002年已達到$802million 藥物研究與發(fā)展現狀Investment Distribution 藥物研究與發(fā)展現狀Revenue of Marketed Drug 只有3/10的藥物面市后收入超過R&D花費 Why do projects fail? Reasons for the failure of 198 new chemical compounds (NCEs) in clinical development 2004年默克公司的萬絡和輝瑞公司的塞來考昔，抗關節(jié)炎藥物被公司自動收回。 2004年10月1日，默沙東公司宣布在全球范圍內主動撤回治療關節(jié)炎和急性疼痛的藥物萬絡。萬絡的離去，讓人惋惜——它帶走了默沙東公司一年25億美元的收益；它1999年才問世，在全球市場上僅僅生存了5年。 萬絡是新一代非甾體抗炎藥，其實大多數非甾體抗炎藥有著與生俱來的副作用，而萬絡的誕生恰恰是想避免傳統的非甾體抗炎藥的副作用。始料不及的是，它卻出現了另一方面的副作用，盡管發(fā)生的幾率不算太高。 非甾體抗炎藥具有抗炎、抗風濕作用，但在化學結構上又與抗炎、抗風濕的腎上腺皮質激素（甾體）迥然不同。 非甾體抗炎藥的鼻祖要屬阿司匹林了。古希臘及古羅馬人用柳樹皮的浸出液治療炎癥、疼痛及發(fā)熱，后來證明其中起作用的成分是水楊酸。再后來德國拜耳公司化學合成了阿司匹林（乙酰水楊酸）并正式用于臨床。1948年第一個不是水楊酸類的非甾體抗炎藥保泰松問世后，非甾體抗炎藥家族迅速擴大，吲哚美辛、雙氯芬酸、布洛芬、萘普生等也相繼問世。 在解熱鎮(zhèn)痛的同時，絕大多數非甾體抗炎藥常見的不良反應是對消化系統的損害，這個不良反應從阿司匹林就開始了 1971年，專家用環(huán)氧化酶（COX）理論解釋了非甾體抗炎藥的作用機理。研究發(fā)現，阿司匹林可以抑制COX，從而阻斷花生四烯酸轉化為前列腺素，而前列腺素是炎癥介質，并與疼痛產生有關，抑制了COX就產生了抗炎止痛作用。20年后，研究者又發(fā)現，COX存在兩種同功酶，即COX－1和COX－2。一般認為COX－1是生理性酶，維持人體生理平衡。而COX－2是病理性酶，參與炎癥性前列腺素的合成。傳統的非甾體抗炎藥同時抑制這兩種酶，其治療效果來自于對COX－2的抑制，而其胃腸系統的不良反應則與抑制COX－1有關。于是藥學家們集中精力開始研發(fā)只抑制COX－2的非甾體抗炎藥，這種藥被稱為特異性COX－2抑制劑，人們對這種新藥翹首以待。 1998年和1999年，根據COX理論研制的兩個昔布類特異性COX－2抑制劑相繼誕生了。第一個是塞來昔布——輝瑞公司的西樂葆，另一個就是羅非昔布——默沙東公司的萬絡。與傳統的非甾體抗炎藥相比，昔布類胃腸道不良反應的發(fā)生率顯著降低，這正是人們希望見到的。但天有不測風云。幾個月前，一項為期3年的名為“萬絡預防腺瘤性息肉”的多中心、前瞻性、隨機雙盲臨床試驗提前結束。該項研究課題提示，在服用萬絡18個月以后的病人中，發(fā)生確定性心血管事件的相對危險增加了，這個結果迫使默沙東公司在全球召回萬絡。 藥物研究與發(fā)展現狀 Marketed small-molecule drug targets by biochemical class 藥物開發(fā)流程Drug Discovery & Development 藥物開發(fā)流程 Drug Discovery & Development 藥物開發(fā)流程 Drug Discovery & Development 時間分配 藥物開發(fā)流程 Drug Discovery & Development 藥物開發(fā)流程The Discovery Phase Genomics， proteomics， and biopharm Bioinformatics & molecular biology High-throughput screening & assays Virtual screening and library design Combinatorial chemistry Docking In vitro & in silico ADME testing Other computational methods 藥物開發(fā)流程The Development Phase 臨床前研究 Pre-clinical Studies 藥物開發(fā)流程The Development Phase 臨床試驗 Clinical Trials 測試藥物對人的安全性與有效性 一期臨床： 初步測試對人的安全性，藥代動力學（ADMET），藥物-藥物，藥物-食物相互作用 20-80例健康志愿受試者，為期一年 二期臨床： 測試療效、適應癥和不良反應（與安慰劑對照） 200-300例患者，為期兩年 三期臨床： 長期使用后出現的不良反應，繼續(xù)考察新藥的療效 1000-5000例患者，為期三年 現代藥物研究四大技術支柱 分子生物學、基因組學及蛋白質組學 Molecular Biology， Genomics and Proteomics 發(fā)現疾病靶標 現代藥物研究四大技術支柱 組合化學 Combinatorial Chemistry 現代藥物研究四大技術支柱 高通量篩選 High Through-put Screening 一天可測量100，000個化合物 可能有幾萬對蛋白質靶體表現出活性 需篩選出2-3類最有可能成為藥物的化合物重點研究 涵蓋的學科Disciplines Involved 化學 藥物研究與發(fā)展現狀 目前最熱門的幾類藥物 心血管系統藥物 胃腸道系統藥物 心理健康類藥物 老年疾病類藥物 抗癌藥物 IC50是指被抑制一半時抑制劑的濃度，這里的反應可以是酶催化反應，抗原抗體反應等。在凋亡方面，可以理解為一定濃度的某種藥物誘導腫瘤細胞凋亡50%，該濃度稱為50%抑制濃度，即凋亡細胞與全部細胞數之比等于50%時所對應的濃度，IC50值可以用來衡量藥物誘導凋亡的能力，即誘導能力越強，該數值越低，當然也可以反向說明某種細胞對藥物的耐受程度。 轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β)是屬于一組新近發(fā)現的調節(jié)細胞生長和分化的TGF-β超家族。這一家族除TGF-β外，還有活化素（activins)、抑制素（inhibins)、繆勒氏管抑制質（Mullerian inhibitor substance，MIS)和骨形成蛋白（bone morpho-genetic proteins，BMPs）。TGF-β的命名是根據這種細胞因子能使正常的成纖維細胞的表型發(fā)生轉化，即在表皮生長因子（EGF）同時存在的條件下，改變成纖維細胞內壁生長特性而獲得在瓊脂中生長的能力，并失去生長中密度信賴的抑制作用。TGF-β與早先報道的從非綠猴腎上皮細胞BSC-1所分泌的生長抑制因子是同一物 研究問題的分類 根據受體的化學和幾何結構是否已知 把研究的問題分成兩大類 –對接問題（Docking Problem） –和確定藥效結構問題 （Identifying the Pharmacophore 藥效團 ） 虛擬篩選 包括4個步驟：受體模型的建立；小分子庫的產生；計算機篩選和命中化合物的后處理。 第一步，受體模型的建立： 1）大分子結構獲取 蛋白質結構的準備是虛擬篩選的重要一步。虛擬篩選的蛋白靶標的結構可以從PDB庫中直接下載使用 也可以通過和家族中同源蛋白的序列、結構信息比較，同源模建而得 對接問題 受體的結構已知 目標為設計可置于受體的連接腔里，形成低內能的受體-藥物復合物的小分子藥物 –研究對相互結合作用的準確描述 –如何從一個巨大的數據庫中選出適合受體連接腔的配體分子。 對接問題的限制 但在實際上，迄今為止，采用X-射線衍射結晶法或核磁共振技術法詳盡研究過的受體的數量較少 大部分受體的三維結構都不清楚 確定藥效結構問題 通過實驗發(fā)現受體的配體 利用配體的幾何結構和化學特征，通過計算機的幫助得到受體的信息 得到該類藥物的藥效結構（Pharmacophore） 藥效團 藥物分子與受體靶點發(fā)生作用時，要與靶點產生幾何匹配和能量匹配的活性構象。藥物化學家發(fā)現，藥物分子中的基團對于活性的影響不同，有些基團的變化對藥物與靶點之間的相互作用影響很大，有些則影響不大。對于這種差異的研究，人們發(fā)現具有相同活性的分子往往具有相同的某些特征。因此，有人提出了藥效團的概念，來明確那些對活性有重要貢獻的特征。 這一概念早在1909年由Paul Ehrlich提出，當時他提出藥效團指具有活性必需特征的原子的分子框架。1977年Peter Gund把藥效團的概念進一步明確為“分子中的一組能夠識別受體，并能形成分子生物活性的結構特征”[。此后的定義表述雖略有變化，但人們對藥效團的內涵基本已達成共識，概括地說，指對于活性起重要作用的結構特征的空間排列形式。Q5z紅軟基地

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