這是藥物的溶解度ppt，包括了了解藥用溶劑的種類(lèi)與性質(zhì)，掌握藥物溶解度的概念、影響溶解度的，因素及增加溶解度的辦法，掌握藥物溶出速度的概念、影響溶出速，度的因素及增加溶出速度的辦法，掌握Noyes-Whitney方程，了解藥物溶液的性質(zhì)及測(cè)定方法等內(nèi)容，歡迎點(diǎn)擊下載。

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第九章 藥物溶液的 形成理論張娜目的要求 1． 了解藥用溶劑的種類(lèi)與性質(zhì)。 2． 掌握藥物溶解度的概念、影響溶解度的 因素及增加溶解度的辦法。 3． 掌握藥物溶出速度的概念、影響溶出速 度的因素及增加溶出速度的辦法。 4． 掌握Noyes-Whitney方程。 5．了解藥物溶液的性質(zhì)及測(cè)定方法。第一節(jié) 藥用溶劑的種類(lèi)及性質(zhì) 藥物溶液的形成是制備液體制劑的基礎(chǔ) ， 以溶液狀態(tài)使用的制劑有注射劑；內(nèi)服的有合劑 、芳香水劑、糖漿劑、溶液劑和酊劑等； 外用的有洗劑、搽劑、灌腸劑、含漱劑、滴耳劑、 滴鼻劑等。另外還有高分子溶液 ， 如右旋糖酐注射劑等代用血漿制劑等。 一、藥用溶劑的種類(lèi) （一）水水是最常用的極性溶劑 ， 其理化性質(zhì)穩(wěn)定 ， 有很好的生理相容性 ， 根據(jù)制劑的需要可制成注射用水、純化水與制藥用水來(lái)使用。（二）非水溶劑藥物在水中溶解度過(guò)小時(shí)可選用適當(dāng)?shù)姆撬�溶劑或使用混合溶�?， 可以增大藥物的溶解度，以制成溶液。 1. 醇與多元醇類(lèi) 乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇 200 、聚乙二醇 400 、聚乙二醇 600 、丁醇和苯甲醇等 ， 能與水混溶。 （二）非水溶劑 2. 醚類(lèi) 四氫糠醛聚乙二醇醚、二乙二醇二甲基醚等 ， 能與乙醇、丙二醇和甘油混溶。 3. 酰胺類(lèi) 二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等 ， 能與水和乙醇混溶。 4. 酯類(lèi) 三醋酸甘油酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、苯甲酸芐酯和肉豆寇酸異丙酯等。 5. 植物油類(lèi) 花生油、玉米油、芝麻油、紅花油等。 6. 亞砜類(lèi) 二甲基亞砜 ， 能與水和乙醇混溶。二、藥用溶劑的性質(zhì) 溶劑的極性直接影響藥物的溶解度。溶劑的極性大小常以介電常數(shù)和溶解度參數(shù)的大小來(lái)衡量。 （一）介電常數(shù) 溶劑的介電常數(shù) (dielectric constant) 表示將相反電荷在溶液中分開(kāi)的能力 ， 它反映溶劑分子的極性大小。介電常數(shù)大的溶劑的極性大 ， 介電常數(shù)小的極性小。 （二）溶解度參數(shù) 溶解度參數(shù) (solubility parameter) 是表示同種分子間的內(nèi)聚力 ， 也是表示分子極性大小的一種量度。溶解度參數(shù)越大 ， 極性越大。由于溶解度參數(shù)δ表示同種分子間的內(nèi)聚力 ， 所以?xún)煞N組分的δ 值越接近 ， 他們?cè)侥芑ト�。若兩組分不形成氫鍵 ， 也無(wú)其他復(fù)雜的相互作用 ， 兩組分的溶解度參數(shù)δ值相等 ， 則該溶液為理想溶液。生物膜脂層的溶解度參數(shù)δ的平均值為 17.80 士 2.11 與正己烷的δ 值 (14.93) 和十六烷的δ值 (16.36) 接近。整個(gè)膜的δ平均值為 21.07 ± 0.82， 很接近正辛醇的δ值(21.07) 。因此 ， 正辛醇是常作為模擬生物膜相求分配系數(shù)的一種溶劑。 第二節(jié) 藥物的溶解度與溶出速度 藥物的溶解度是制備藥物制劑時(shí)首先掌握的必要信息 ， 也直接影響藥物在體內(nèi)的吸收與藥物生物利用度。一、藥物溶解度的表示方法溶解度 (solubility) 系指在一定溫度 ( 氣體在一定壓力 ) 下 ， 在一定量溶劑中達(dá)飽和時(shí)溶解的最大藥量 ， 是反映藥物溶解性的重要指標(biāo)。溶解度常用一定溫度下 100g 溶劑中 ( 或 100g 溶液或100ml 溶液 ) 溶解溶質(zhì)的最大克數(shù)來(lái)表示。例如咖啡因在 20 ℃水溶液中溶解度為 1.46%， 即表示在 l00ml 水中溶解 1.46g 咖啡因時(shí)溶液達(dá)到飽和。 二 影響藥物溶解度的因素及 增加藥物溶解度的方法 1. 藥物溶解度與分子結(jié)構(gòu) 藥物在溶劑中的溶解度是藥物分子與溶劑分子間相互作用的結(jié)果。 若藥物分子間的作用力大于藥物分子與溶劑分子間作用力則藥物溶解度小； 反之 ， 則溶解度大 ， 即“相似相溶”。 氫鍵對(duì)藥物溶解度影響較大。 在極性溶劑中 ， 如果藥物分子與溶劑分子之間可以形成氫鍵 ， 則溶解度增大。 如果藥物分子形成分子內(nèi)氫鍵 ， 則在極性溶劑中的溶解度減小 ， 而在非極性溶劑中的溶解度增大。 有機(jī)弱酸弱堿藥物制成可溶性鹽可增加其溶解度。 將含堿性基團(tuán)的藥物如生物堿 ， 加酸制成鹽類(lèi) ， 可增加在水中溶解度； 將酸性藥物加堿制成鹽增加水中溶解度 ， 如乙酰水楊酸制成鈣鹽在水中溶解度增大 ， 且比鈉鹽穩(wěn)定。 難溶性藥物分子中引入親水基團(tuán)可增加在水中的溶解度。 維生素 K3 不溶于水 ， 分子中引人 -S03HNa 則成為維生素 K3 亞硫酸氫鈉 ， 可制成注射劑。 2. 溶劑化作用與水合作用 藥物離子的水合作用與離子性質(zhì)有關(guān) ， 陽(yáng)離子和水之間作用力很強(qiáng) ， 陽(yáng)離子周?chē)�保持有一層水。離子大小以及離子表面積是水分子極化的決定因素。離子的水合數(shù)目隨離子半徑增大而降低 ， 這是由于半徑增加 ， 離子場(chǎng)減弱 ， 水分子容易從中心離子脫離。一般單價(jià)陽(yáng)離子結(jié)合 4 個(gè)水分子。藥物的溶劑化會(huì)影響藥物在溶劑中的溶解度。 3. 多晶型的影響 晶型不同 ， 導(dǎo)致晶格能不同 ， 藥物的熔點(diǎn)、溶解速度、溶解度等也不同。 例如維生素 B2 有三種晶型 ， 在水中溶解度分別為： I 型 ，60mg/L；Ⅱ 型 ， 80mg/L； Ⅲ型 ，120mg/L。 無(wú)定型 (amorphous forms) 為無(wú)結(jié)晶結(jié)構(gòu)的藥物 ， 無(wú)晶格束縛 ， 自由能大 ， 所以溶解度和溶解速度較結(jié)晶型大。例如新生霉素在酸性水溶液中形成無(wú)定型 ， 其溶解度比結(jié)晶型大 10 倍 ， 溶出速度也快 ， 吸收也快。 多晶型藥物結(jié)晶過(guò)程中 ， 溶劑分子進(jìn)入晶格使結(jié)晶型改變 ， 形成藥物的溶劑化物。如溶劑為水 ， 即為水合物。 在多數(shù)情況下 ， 溶解度和溶解速度按水合物 < 無(wú)水物 < 有機(jī)化物的順序排列。例如琥珀酸磺胺嘧啶水合物的溶解度為 10mg/100ml， 無(wú)水物溶解度為 39mg/l00ml， 戊醇溶劑化物溶解度為 80mg/l00ml 。 4. 粒子大小的影響 對(duì)于可溶性藥物 ， 粒子大小對(duì)溶解度影響不大 ， 而對(duì)于難溶性藥物 ， 粒子半徑大于 2000nm 時(shí)粒徑對(duì)溶解度無(wú)影響 ， 但粒子大小在 0.1～100nm 時(shí)溶解度隨粒徑減小而增加。 5. 溫度的影響 溫度對(duì)溶解度影響取決于溶解過(guò)程是吸熱 ΔHs > 0， 還是放熱 ΔHs < 0 。 當(dāng)ΔHs > 0 時(shí) ， 溶解度隨溫度升高而升高； 如果 ΔHs < 0 時(shí) ， 溶解度隨溫度升高而降低。 6.pH 值與同離子效應(yīng) (1)pH 值的影響 : 多數(shù)藥物為有機(jī)弱酸、弱堿及其鹽類(lèi) ， 這些藥物在水中溶解度受 pH影響。 (2) 同離子效應(yīng) ： 一般向難溶性鹽類(lèi)飽和溶液中 ， 加入含有相同離子化合物時(shí) ， 其溶解度降低 ， 這是由于同離子效應(yīng)的影響。如許多鹽酸鹽類(lèi)藥物在 0.9% 氯化鈉溶液中的溶解度比在水中低。 吲哚美辛、氯丙嗪、土霉素在不同pH下的溶解度曲線 1. 吲哚美辛；2. 氯丙嗪；3. 土霉素 7. 混合溶劑的影響 混合溶劑是指能與水任意比例混合、與水分子能以成氫鍵結(jié)合、能增加難溶性藥物溶解度的那些溶劑。如乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等可與水組成混合溶劑。在混合溶劑中各溶劑在某一比例時(shí) ， 藥物的溶解度比在各單純?nèi)軇┲腥芙舛瘸霈F(xiàn)極大值 ， 這種現(xiàn)象稱(chēng)為潛溶 (cosolvency)， 這種溶劑稱(chēng)為潛溶劑(cosolvent)。 潛溶劑提高藥物溶解度的原因 ， 一般認(rèn)為是兩種溶劑間發(fā)生氫鍵締合 ， 有利于藥物溶解， 另外 ， 潛溶劑改變了原來(lái)溶劑的介電常數(shù)。如乙醇和水或丙二醇和水組成的潛溶劑均降低了溶劑的介電常數(shù) ， 增加了對(duì)非解離藥物的溶解度。一個(gè)好的潛溶劑的介電常數(shù)一般是 25～80。 8. 添加物的影響 （1）加入助溶劑 助溶（hydrotropy）系指難溶性藥物與加入的第三種物質(zhì)在溶劑中形成可溶性絡(luò)合物、復(fù)鹽或締合物等 ， 以增加藥物在溶劑 ( 主要是水 ) 中的溶解度 ， 這第三種物質(zhì)稱(chēng)為助溶劑。如碘在水中溶解度為 1：2950， 如加適量的碘化鉀 ， 可明顯增加碘在水中溶解度 ， 能配成含碘 5% 的水溶液。 碘化鉀為助溶劑 ， 增加碘溶解度的機(jī)理是 KI 與碘形成分子間的絡(luò)合物KI3。 常用的助溶劑可分為兩大類(lèi)： 一類(lèi)是某些有機(jī)酸及其鈉鹽 ， 如苯甲酸鈉、水楊酸鈉、對(duì)氨基苯甲酸鈉等 ； 另一類(lèi)為酰胺類(lèi)化合物 ， 如烏拉坦、尿素、煙酰胺、乙酰胺 助溶劑的助溶機(jī)理復(fù)雜 ， 有些至今尚不清楚。關(guān)于助溶劑的選擇尚無(wú)明確規(guī)律可循 ， 一般只能根據(jù)藥物性質(zhì) ， 選用與其能形成水溶性絡(luò)合物、復(fù)鹽或締合物的物質(zhì) 。 (2) 加入增溶劑增溶 (solubilizaion) 是指某些難溶性藥物在表面活性劑的作用下 ， 在溶劑中溶解度增大并形成澄清溶液的過(guò)程。 具有增溶能力的表面活性劑稱(chēng)增溶劑 ， 被增溶的物質(zhì)稱(chēng)為增溶質(zhì)。 對(duì)于以水為溶劑的藥物 ， 增溶劑的最適 HLB 值為 15～18 。 常用的增溶劑為聚山梨酯類(lèi)和聚氧乙烯脂肪酸酯類(lèi)等。 每 1g 增溶劑能增溶藥物的克數(shù)稱(chēng)增溶量。許多藥物 ， 如揮發(fā)油、脂溶性維生素、甾體激素類(lèi)、生物堿、抗生素類(lèi)等均可用此法增溶。 表面活性劑之所以能增加難溶性藥物在水中的溶解度 ， 是表面活性劑在水中形成“ 膠束” 的結(jié)果。 增溶機(jī)理示意圖 - 增溶質(zhì)；1，2，3. 離子型表面活性劑； 4. 含聚氧乙烯基的非離子表面活性劑膠團(tuán)膠團(tuán)與脂質(zhì)體結(jié)構(gòu) 脂質(zhì)體與膠團(tuán)區(qū)別影響增溶的因素 ①增溶劑的種類(lèi) : 分子量不同而影響增溶效果 ， 對(duì)于強(qiáng)極性或非極性藥物同系物的碳鏈愈長(zhǎng) ， 非離子型增溶劑的 HLB 值愈大 ， 其增溶效果也愈好 ， 但對(duì)于極性低的藥物 ， 結(jié)果恰好相反； ②藥物的性質(zhì) : 增溶劑的種類(lèi)和濃度一定時(shí) ， 同系物藥物的分子量愈大 ， 增溶量愈��； ③加入順序 : 將增溶劑先溶于水再加入藥物 ， 則藥物幾乎不溶； 先將藥物與增溶劑混合 ， 然后再加水稀釋則能很好溶解； ④增溶劑的用量 : 溫度一定時(shí) ， 加入足夠量的增溶劑 ， 可得到澄清溶液 ， 稀釋后仍然保持澄清。若配比不當(dāng)則得不到澄清溶液 ， 或在稀釋時(shí)變?yōu)榛鞚帷Ｔ鋈軇┑挠昧繎?yīng)通過(guò)實(shí)驗(yàn)確定。二、藥物溶出速度 （一）藥物溶出速度的表示方法 藥物的溶出速度是指單位時(shí)間藥物溶解進(jìn)入溶液主體的量。溶出過(guò)程包括兩個(gè)連續(xù)的階段 ， 首先是溶質(zhì)分子從固體表面溶解 ， 形成飽和層 ， 然后在擴(kuò)散作用下經(jīng)過(guò)擴(kuò)散層 ， 再在對(duì)流作用下進(jìn)入溶液主體內(nèi)。 固體藥物的溶出速度主要受擴(kuò)散控制 ， 符合Noyes-Whintney方程： 影響溶出速度的因素可根據(jù) Noyes-Whitney 方程分析 1. 固體的表面積 同一重量的固體藥物 ， 其粒徑越小 ， 表面積越大 ； 對(duì)同樣大小的固體藥物 ， 孔隙率越高 ， 表面積越大 ； 對(duì)于顆粒狀或粉末狀的藥物 ， 如在溶出介質(zhì)中結(jié)塊 ， 可加人 潤(rùn)濕劑以改善固體粒子的分散度 ， 增加溶出界面 ， 這些都有利于提高溶出速度。影響溶出速度的因素可根據(jù) Noyes-Whitney 方程分析 2. 溫度 溫度升高 ， 藥物溶解度 Cs 增大、擴(kuò)散增強(qiáng)、粘度降低 ， 溶出速度加快。 3. 溶出介質(zhì)的體積 溶出介質(zhì)的體積小 ， 溶液中藥物濃度高 ， 溶出速度慢；反之則溶出速度快。 4. 擴(kuò)散系數(shù) 藥物在溶出介質(zhì)中的擴(kuò)散系數(shù)越大 ， 溶出速度越快。在溫度一定的條件下擴(kuò)散系數(shù)大小受溶出介質(zhì)的粘度和藥物分子大小的影響。 5. 擴(kuò)散層的厚度 擴(kuò)散層的厚度愈大 ， 溶出速度愈慢。擴(kuò)散層的厚度與攪拌程度有關(guān) ， 攪拌速度快 ， 擴(kuò)散層薄 ， 溶出速度快。 第三節(jié) 藥物溶液的性質(zhì)與測(cè)定方法 一、藥物溶液的滲透壓（一）滲透壓半透膜是藥物溶液中的溶劑分子可自由通過(guò) ， 而藥物分子不能通過(guò)的膜。如果半透膜的一側(cè)為藥物溶液 ， 另一側(cè)為溶劑 ，兩側(cè)所產(chǎn)生壓力差即為溶液的滲透壓 (osmotic pressure)， 溶劑側(cè)的溶劑在滲透壓的作用下透過(guò)半透膜進(jìn)入溶液側(cè) ， 最后達(dá)到滲透平衡 ，此時(shí)兩側(cè)的濃度相等。滲透壓對(duì)注射液、滴眼液、輸液等劑型具有重要意義。滲透壓測(cè)定儀 A，B. 毛細(xì)管; C. 滲透池; D. 半透膜; E. 不銹鋼板; G. 參比毛細(xì)管; H. 玻璃缸; K. 活塞; L. 樣品入口 冰點(diǎn)下降法測(cè)滲透壓 a. 冷卻劑; b. 冷卻槽; c. 冷卻液; d. 測(cè)試液; e. 測(cè)試管; f. 熱敏電阻溫度計(jì); g. 振動(dòng)棒; h. 磁頭; i. 溫度控制顯示器二、藥物溶液的 pH與 pka 值測(cè)定 （一）藥物溶液的 pH值 在一般情況下 ， 注射液 pH 值應(yīng)在 4～9 范圍內(nèi) ， 過(guò)酸或過(guò)堿在肌注時(shí)將引起疼痛和組織壞死； 滴眼液 pH 值應(yīng)為 6～8， 偏小或偏大均對(duì)眼睛有剌激。 要考慮藥物溶液 pH 值對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響 ， 應(yīng)選擇藥物變化速度小的 pH 值 ， 有關(guān)藥物溶液 pH 值在藥典中有規(guī)定 ， 如葡萄糖注射液的 pH 值 3.2～5.5， 這就是考慮了藥物的穩(wěn)定性與藥物的溶解性。 （二）藥物的解離常數(shù) 弱電解質(zhì)藥物 ( 弱酸、弱堿 ) 在藥物中占有較大比例 ， 具有一定的酸堿性。 藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和療效以及對(duì)皮膚、粘膜、肌肉的刺激性都與藥物的酸、堿性有關(guān)。 pka 值是表示藥物酸堿性的重要指標(biāo) ， 它實(shí)際上是指堿的共軛酸的 pka 值 ， 因?yàn)楣曹椝岬乃嵝匀?， 其共軛堿的堿性強(qiáng) ， 所以 pka 值越大 ， 堿性越強(qiáng)。藥物的酸堿強(qiáng)度按 pka 值可分為四級(jí)。 藥物的酸堿強(qiáng)度 三、藥物溶液的表面張力 藥物溶液的表面張力，直接影響藥物溶液的表面吸附及粘膜上的吸附，因此對(duì)于粘膜給藥的藥物溶液需要測(cè)定表面張力。 表面張力的測(cè)定方法很多 ， 有最大氣泡法、吊片法和滴重法等 滴重法的裝置 A. 玻璃夾層內(nèi)水；B. 滴體積管；C. 玻璃夾層管； D. 試液；E. 軟膠管；F. 注射器 四、藥物溶液的粘度 藥物溶液的粘度與注射液、滴眼液、高分子溶液等制劑的制備及臨床應(yīng)用密切相關(guān) ， 涉及藥物溶液的流動(dòng)性以及在給藥部位的滯留時(shí)間；在乳劑、糊劑、混懸液、凝膠劑、軟膏劑等處方設(shè)計(jì)、質(zhì)量評(píng)價(jià)與工藝過(guò)程中 ， 亦涉及藥物制劑的流動(dòng)性與穩(wěn)定性。粘度有動(dòng)力粘度、運(yùn)動(dòng)粘度和特性粘度等。粘度測(cè)定可使用粘度計(jì) ， 《中國(guó)藥典》采用毛細(xì)管式和旋轉(zhuǎn)式粘度計(jì)。 毛細(xì)管粘度計(jì) 習(xí)題 1．藥物溶解度的概念、影響溶解度的因素及增加溶解度的辦法。 2．藥物溶出速度的概念、影響溶出速度的因素及增加溶出速度的辦法。 3．寫(xiě)出Noyes-Whitney方程，根據(jù)此方程，影響藥物溶出的因素是什么。 謝 謝vdK紅軟基地

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