這是一個關于多肽的作用PPT，包括了前言，合成多肽藥物藥學研究的基本考慮，合成多肽藥物藥學研究的主要內容等內容，第十一章 多肽藥物分析 一、前言二、合成多肽藥物藥學研究的基本考慮三、合成多肽藥物藥學研究的主要內容（一）制備工藝研究（二）結構確證研究（三）制劑處方工藝研究（四）質量研究與質量標準（五）穩(wěn)定性研究一、前言 1.1多肽類藥物產生的背景: 20世紀70年代生物技術在生命科學領域的應用，使多肽等生物技術藥物的研究進展迅速；多肽固相合成技術高效液相色譜（HPLC）純化分析技術的發(fā)展 1.2合成多肽藥物概念: 指采用化學合成方法制備的多肽類藥物。包括采用液相或固相合成方法制備的多肽藥物。1.3化學合成在多肽分類: 純天然多肽：經結構修飾的天然多肽: 增加多肽與受體的親和力、選擇性; 對酶降解的抵抗力、改善藥代動力學特性; 甚至由受體的激動劑變?yōu)檗卓箘? 人工設計出的多肽: 多肽固相合成和組合化學產生了肽庫,短時間內獲得大量的多肽化合物 藥物篩選的效率不斷提高 獲得多肽類藥物的可能性提高 二、合成多肽藥物藥學研究的基本考慮，歡迎點擊下載多肽的作用PPT。

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第十一章 多肽藥物分析 一、前言二、合成多肽藥物藥學研究的基本考慮三、合成多肽藥物藥學研究的主要內容（一）制備工藝研究（二）結構確證研究（三）制劑處方工藝研究（四）質量研究與質量標準（五）穩(wěn)定性研究一、前言 1.1多肽類藥物產生的背景: 20世紀70年代生物技術在生命科學領域的應用，使多肽等生物技術藥物的研究進展迅速；多肽固相合成技術高效液相色譜（HPLC）純化分析技術的發(fā)展 1.2合成多肽藥物概念: 指采用化學合成方法制備的多肽類藥物。包括采用液相或固相合成方法制備的多肽藥物。 1.3化學合成在多肽分類: 純天然多肽：經結構修飾的天然多肽: 增加多肽與受體的親和力、選擇性; 對酶降解的抵抗力、改善藥代動力學特性; 甚至由受體的激動劑變?yōu)檗卓箘? 人工設計出的多肽: 多肽固相合成和組合化學產生了肽庫，短時間內獲得大量的多肽化合物 藥物篩選的效率不斷提高 獲得多肽類藥物的可能性提高 二、合成多肽藥物藥學研究的基本考慮 1、關于多肽（原料藥）合成工藝選擇的考慮 目前主要有液相合成和固相合成兩種方法。液相合成:逐步合成或片段縮合方法。逐步合成法: 片段縮合: 液相合成的優(yōu)點: 中間產物純化、中間產物的理化常數(shù)、可以隨意進行非氨基酸修飾、可以避免氨基酸缺失缺點是較為費時、費力等。 固相合成: 優(yōu)點 簡化了每步反應的后處理操作，避免因手工操作和物料轉移而產生的損失，產率較高且能夠實現(xiàn)自動化等缺點 每步中間產物不可以純化，必須采用較大的氨基酸過量投料，粗品純度不如液相合成物，必需通過可靠的分離手段進行純化等。 液相合成法較適于合成短肽；固相合成法更適于合成中、長肽。 2、關于多肽結構確證研究的考慮 氨基酸組成分析、質譜、氨基酸序列測定等對其結構確證有重要意義。 對于具有一定空間結構才能發(fā)揮其活性的多肽，應進行必要的立體化學研究。 3、關于多肽制劑處方工藝研究的考慮 合成多肽藥物制劑研究的總體目標和要求與其它類型化學藥物制劑是一致的，即通過一系列研究工作，保證制劑劑型選擇依據(jù)充分、處方合理、工藝穩(wěn)定、生產過程得到有效控制，并能實現(xiàn)工業(yè)化生產。 但是，由于多肽藥物的生物活性可能和其空間結構相關，多肽分子中存在大量的酰胺鍵，另外還可能有羧基、羥基、氨基、巰基等較為活潑的基團，較易水解或降解，因此了解合成多肽藥物的物理化學穩(wěn)定性和生物學穩(wěn)定性對選擇適宜的劑型和合理的處方、制備工藝有重要作用。 4、關于多肽藥物質量研究的考慮多肽藥物質量研究與其它類型化學藥物基本一致。不同之處在于: 氨基酸組成分析；中、長肽要做效價、免疫原性和抗原活性等研究。 注意工藝雜質: 缺失(不完全)肽、斷裂肽、去酰胺多肽、氨基酸側鏈的不完全脫保護所形成的副產物、氧化肽、二硫鍵交換的產物、非對映異構的多肽、低聚物和/或聚合物毒性試劑和溶劑 5、關于多肽藥物穩(wěn)定性研究的考慮多肽藥物不穩(wěn)定的原因: 水解、氧化、外消旋化、二硫鍵的斷裂及重排、β消除、凝聚、沉淀、吸附等。穩(wěn)定性研究應根據(jù)多肽藥物穩(wěn)定性的特點合理選擇試驗條件、考察項目。三、合成多肽藥物藥學研究的主要內容原料藥的制備工藝研究結構確證研究制劑的處方工藝研究質量研究和質量標準的制訂穩(wěn)定性研究（一）原料藥制備工藝研究 1、工藝選擇 根據(jù)目標肽的結構、自身生產條件等考慮選用液相合成或固相合成工藝。 均需要提供: 化學反應式、工藝流程圖、操作過程等，對工藝參數(shù)（如投料量、反應條件、反應試劑）要有詳細的描述，包括對于多肽的修飾（例如二硫鍵的形成等）。 2、起始原料、試劑的質量控制氨基酸及其衍生物氨基酸及其衍生物的質量標準一般應包括: 性狀、熔點、比旋度、化學純度、色譜純度及光學純度、含量等，其中化學純度和光學純度的控制尤為重要。如果使用了特殊的氨基酸或其衍生物，申報資料中還應提供其合成工藝及結構研究的相關資料。樹脂采用固相合成方法制備多肽，應提供樹脂的來源、質量標準和檢驗報告，并對樹脂的摩爾取代系數(shù)、在不同溶劑中的膨脹系數(shù)、所用合成條件下的穩(wěn)定性情況、交聯(lián)度等予以說明。常用樹脂包括聚苯乙烯-苯二乙烯交聯(lián)樹脂、聚丙烯酰胺和聚乙烯-乙二醇類樹脂及衍生物等，應根據(jù)目標多肽C末端氨基酸的不同類型（如羧酸型、酰胺型等）選擇特定用途的樹脂，并說明選擇的依據(jù)。 3、工藝的過程控制（1）反應終點監(jiān)控液相合成屬于常規(guī)有機合成，一般可采用色譜法(如TLC法、HPLC法)監(jiān)測；固相合成偶合反應的終點可采用茚三酮法、三硝基苯磺酸（TNBS）法和四氯苯醌等監(jiān)測。二硫鍵連接的終點可用Ellman試驗或HPLC法監(jiān)測。（2）中間體質量控制液相合成： 縮合片段：比旋度、熔點和純度等進行控制。 較長序列的中間體：氨基酸組成分析、氨基酸序列分析、質譜、比旋度等。固相合成：一般無中間體分離過程。但如果多肽從樹脂上切割后還需進行后續(xù)反應，對中間體的質量也要進行相應控制，同時還要進行相應的結構研究。 4、分離和純化多肽純化的方法包括：重結晶、逆流分布、電泳、離子交換色譜、凝膠過濾色譜、反相色譜等。常見的純化方法：凝膠柱脫鹽，制備型高效液相色譜純化。樣品的干燥方法：常用凍干法，如果多肽對溫度不敏感，也可采用室溫或高溫干燥。 申報資料純化方法應包括：詳細的驗證性資料例如純化前后樣品的代表性色譜圖以說明純化效果。提供詳細的純化過程和相關的工藝參數(shù)。純化工藝的研究可結合質量研究中雜質分析方法的驗證進行。（二）結構確證研究 多肽結構研究的主要目的： 是要說明其氨基酸組成，序列是否正確，多肽分子中如有半胱氨酸，應明確其狀態(tài)（氧化態(tài)或還原態(tài)），對含有多個半胱氨酸的多肽，應明確二硫鍵的正確連接位點。對于長肽，需要對其空間結構（例如二級、三級結構）進行研究。 短肽： 元素分析、紅外光譜、核磁共振譜、氨基酸組成分析、質譜等常見方法，氨基酸序列測定。中、長肽： 氨基酸組成，氨基酸序列分析。（Edman降解，質譜：分子量及其序列信息，是對Edman降解的很好補充。） 中、長肽的結構研究中，盡管紫外光譜、紅外光譜、核磁共振譜等能夠提供的可供分析的信息有限，但在一些情況下，上述研究還應考慮進行。例如，在可獲得結構確證對照品時，進行上述譜圖的對比測定，對于說明所研制產品的結構有重要意義；對于全新結構的多肽，進行上述研究，也可為說明多肽結構提供輔助信息，并為質量研究和質量標準的制訂提供信息。當多肽中含有非天然氨基酸及氨基酸衍生物時，結構研究中應予以證明。此時，應在相應的研究中，考察這些非天然氨基酸及氨基酸衍生物的色譜行為。（四）質量研究與質量標準 1、質量研究原料藥的質量研究研究項目一般包括： 外觀性狀、理化常數(shù)、鑒別、氨基酸組成分析、水分、反離子含量、純度、有機溶劑和反應試劑殘留量、生物學安全性檢查、含量和/或活性效價測定等。對于合成多肽藥物，除常規(guī)項目外，理化常數(shù)一般需要關注其比旋度、等電點（pI）、溶解性（主要為水和緩沖液中）等。 氨基酸組成分析、反離子（例如三氟醋酸或醋酸根）含量、反應試劑殘留量（例如從樹脂上裂解多肽使用了氫氟酸，需要檢查氟化物殘留量）等，則需要在原料藥質量研究中予以重視。 相關肽檢查（或稱有關物質檢查）： RP-HPLC，（HPIEC）、毛細管電泳技術，高效分子排阻色譜（HPSEC）、（PAGE）以及激光散射粒度測定等技術。有關物質檢查的方法學驗證應能證明所采用的方法可以有效分離目標多肽與工藝雜質（例如缺失肽等）、降解產物（例如二硫鍵交換或氧化產物等）、聚合物等。一般應考察兩種以上不同原理的方法，高效液相色譜法至少應包括一種梯度洗脫方法，并采用多肽粗品和強制降解試驗等對方法的專屬性等進行考察、對比，此外還應注意研究多波長檢測的結果并選擇合適的檢測波長等 合成多肽因結構特征不同于通常的小分子化學藥品，純度檢查有時難以從根本上有效控制產品安全性，需要進行必要的生物學安全性檢查（如過敏試驗、降壓物質、升壓物質、異常毒性等）以全面控制產品質量、保證安全性。此外，根據(jù)產品具體情況，對于長肽，有時尚需進行免疫原性或抗原活性等生物特性的研究。含量測定 評價多肽質量的重要指標之一，理化方法測定其含量時稱為“含量測定”，生物學方法或酶化學方法測定其效價時稱為“效價測定”。對于短肽，理化方法測得的含量可以反映其有效程度時，首選簡單、通用的含量測定方法；對于具有一定空間結構才能發(fā)揮其活性的多肽，需進行生物學方法或酶化學方法測定藥物活性（效價）的研究，包括含量與活性的關系、相應的方法學驗證等。 （2）制劑的質量研究 合成多肽制劑的質量研究基本思路和要求可參照《化學藥物質量標準建立的規(guī)范化過程指導原則》、《化學藥物制劑研究指導原則》等相關內容，根據(jù)合成多肽的具體特點，在原料藥質量研究的基礎上，結合劑型特點、處方工藝以及臨床使用特點，重點研究所用輔料和制劑工藝對產品質量的影響、制劑輔料和制劑產生的降解產物對檢測方法的影響以及與劑型相關的質量要素。研究項目一般亦應包括性狀、鑒別、檢查（安全性、均一性、純度要求與有效性指標等）、含量或效價測定等幾個方面。 2、質量標準原料藥質量標準應包括氨基酸組成、等電點、中長肽的肽圖等。合理可行的質量標準應能有效控制產品質量以保證臨床用藥的安全性和有效性，并有效地控制藥品批間質量的一致性�！痘瘜W藥物雜質研究技術指導原則》。（五）穩(wěn)定性研究合成多肽藥物穩(wěn)定性研究的基本原則應遵循《化學藥物穩(wěn)定性研究的技術指導原則》的一般性要求。與一般化學藥物相比，多肽藥物的穩(wěn)定性較差。穩(wěn)定性研究應根據(jù)多肽藥物穩(wěn)定性的特點合理選擇試驗條件、考察項目。加速試驗和長期留樣試驗的試驗條件應依據(jù)藥物對溫度、濕度和光照等條件的敏感程度考察（影響因素試驗）基礎上選擇；考察項目除常規(guī)項目（例如原料藥的比旋度、有關物質和含量等）外，根據(jù)具體情況，可能還需要考察其生物活性的變化。 與其他化學藥物不同，多肽藥物可能具有一定程度的表面活性，有與直接接觸藥品的包裝材料和容器發(fā)生吸附等相互作用的可能，從而引起制劑效價、生物活性下降。例如有些多肽分子能夠與玻璃表面的硅醇基發(fā)生相互作用。因此，在包裝材料的選擇方面需注意其與多肽藥物相互作用的研究，有些情況下可選擇特殊處理后的包裝容器，如表面經硅烷化處理的容器等。 多肽藥物藥代動力學特點生物半衰期短 蛋白多肽類藥物進入體內后可以被酶迅速代謝降解，半衰期通常很短，如血管緊張素II的半衰期csz紅軟基地

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